Химия болезни Вильсона

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона — Коновалова) — врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов.

(Данное определение взято из Википедии)

Болезнь Вильсона — это яркий пример того, как неправильное обращение с одним-единственным ионом приводит к катастрофическим последствиям для целого организма. Причина этой болезни — накопление ионов двухвалентной меди в результате мутации одного из связанных с метаболизмом меди белков.

В здоровом организме с медью происходит следующее. Ионы меди попадают к нам с пищей и всасываются в энтероциты тонкого кишечника (для их транспортировки через мембрану используется специальный белок по имени SLC31A1). Внутри энтероцитов некоторые из этих ионов хватают белок металлотионеин (который вообще специализирован на том, чтобы ловить проплывающие мимо двухвалентные ионы металлов), другие попадают «в лапы» белку под названием ATOX1, который отправляет их в аппарат Гольджи. Цистерны аппарата Гольджи тоже наполнены множеством белков, один из которых, ATP7A, когда количество ионов меди становится критическим, хватает их и «выплевывает» в капилляр. Оттуда ионы меди попадают в воротную вену и, наконец, в печень.

В печени с ионами меди поначалу происходит примерно то же, что и в кишечнике: SLC31A1 транспортирует их внутрь клеток, часть из них захватывает металлотионеин, другая часть с помощью ATOX1 оказывается в аппарате Гольджи. И вот тут-то начинаются отличия. Дело в том, что в печени нет белка ATP7A, зато есть сходный с ним белок ATP7B, выполняющий сразу две функции. Во-первых, он помогает ионам меди связаться с белком церулоплазмином (которому медь необходима как кофактор для выполнения своих, важных для организма функций). Во-вторых, он транспортирует избыточную медь в желчь, вместе с которой она снова попадает в желудочно-кишечный тракт.

И вот если этот самый белок ATP7B (известный также как «белок болезни Вильсона») испорчен в результате мутации, обе его функции оказываются нарушены. Медь не связывается с церулоплазмином, и из-за этого церулоплазмин не может выполнять свои функции (а именно — окисление двухвалентного железа до трехвалентного). В то же время (и это еще хуже), печень «захлебывается» от избыточного количества ионов меди; клетки печени борются с этими ионами как только могут — связывают их способными к этому белками (тем же металлотионеином) и «выплевывают» в кровоток. Однако это всё равно что вычерпывать лодку наперстком: ионы меди постоянно попадают в организм с пищей, их количество в печени всё увеличивается, и они всё больше и больше повреждают печеночную ткань. Печень воспаляется, поврежденная печеночная ткань заменяется соединительной, и в конце концов начинается цирроз печени.

В то же время, ионы меди, попавшие из печени в кровоток, распространяются по организму и начинают накапливаться в различных органах — прежде всего, тех, которые в норме «работают» с медью и потому имеют на мембранах своих клеток белки, транспортирующие медь внутрь клетки. Главным образом страдают мозг, почки и глаза.

В зависимости от того, какие именно области мозга сильнее всего «наглотались» меди, у пациента с болезнью Вильсона будут проявляться те или иные симптомы нарушения работы нервной системы. Как правило, медь накапливается в базальных ганглиях — подкорковых скоплениях серого вещества. Эти ганглии выполняют множество важных функций, в том числе занимаются регуляцией движений. В зависимости от того, какие именно ганглии, в каких областях и насколько повреждены, у пациента развиваются различные нарушения двигательной активности, в том числе тремор, нарушение координации, потеря чувства равновесия, невнятность речи и многое другое. Кроме того, из-за повреждения тех же базальных ганглиев и других областей мозга (в том числе коры) у больных начинаются и психические проблемы — повышенная импульсивность, промискуитет (неразборчивость в половых связях), нарушение когнитивных функций вплоть до слабоумия, психозы, депрессия и так далее.

Отчаянно борясь с ионами меди, организм в повышенных количествах выделяет их с мочой, и потому один из способов диагностики болезни Вильсона — проверка уровня меди в моче. При этом ионы меди нарушают и работу почек, в результате чего из-за сложных метаболических перестроек с мочой начинает также выделяться избыточное количество ионов кальция, что приводит к ослаблению костей.

Кроме того, характерным признаком болезни Вильсона являются кольца Кайзера–Флейшера — коричневатые отложения меди по периферии радужной оболочки глаз.

Кольцо Кайзера — ФлейшераКольцо Кайзера — Флейшера у пациента с симптомами Болезни Вильсона — Коновалова. Изображение с сайта Википедии.

Отметим при этом, что общий уровень меди в сыворотке крови при болезни Вильсона понижен. Это кажется совершенно нелогичным, но дело тут в том, что в норме большая часть ионов меди в сыворотке связана с церулоплазмином. Поскольку у больных это связывание нарушено, то общее количество меди у них в сыворотке падает, хотя количество свободной меди гораздо выше нормы.

Как же справиться с болезнью Вильсона?

Главное — сделать так, чтобы меди в организме было поменьше.

Во-первых, ограничить поступление меди с пищей, отказавшись от богатых медью продуктов — печени, шоколада, орехов и так далее.

Во-вторых, подобрать вещества, которые бы связывали медь (они называются хелаторами). Самый распространенный из таких хелаторов — пеницилламин, однако в последнее время, из-за большого количества побочных действий, он уступает место другим препаратам.

Наконец, есть еще третий путь. Ионы цинка очень похожи на ионы меди по размеру и несут такой же заряд. При попадании в желудочно-кишечный тракт цинк начинает конкурировать с медью за белки-переносчики, в результате чего медь всасывается в организм в гораздо меньших количествах. Кроме того, цинк стимулирует металлотионеин, в результате чего медь эффективнее захватывается этим белком и причиняет организму меньше вреда.

При своевременном и правильном лечении болезнь Вильсона практически полностью корректируется, и больные могут вести почти совершенно нормальную жизнь. Пример такого чудесного излечения был продемонстрирован в одной из серий «Доктора Хауса».

Материал из раздела "Задачи" на elementy.ru "Профессор Хибара и медный купорос"