Избыточный вес и ожирение. Механизмы ожирения

Статья из журнала «Природа» (№ 2, 2012 г., с. 12 – 18, © Хиразова Е.Э., Маслова М.В., Соколова Н.А.).

Елизавета Эдуардовна Хиразова
Елизавета Эдуардовна Хиразова, аспирант кафедры физиологии человека и животных биологического факультета Московского государственного универси тета им.М.В.Ломоносова. Занимается изчением расстройств аппетита и пищевого поведения и их возможной коррекции.
Мария Вадимовна Маслова
Мария Вадимовна Маслова, кандидат биологических наук, ассистент той же кафедры. Основная область научных интересов — регуляция различных форм по ведения и материнскодетского взаимодействия.
Наталия Александровна Соколова
Наталия Александровна Соколова, доктор биологических наук, профессор той же кафедры. Область научных интересов — изучение регуляторных систем организма, влияние стрессов различной этиологии в ряду поколений.

Статистика неумолимо свидетельствует о значительном росте числа людей, страдающих избыточным весом и ожирением: за последние 20 лет в странах Европы и в Америке их число выросло более чем в 2.5 раза. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире лишний вес имеют более 1 млрд человек: среди жителей Западной Европы от 10 до 20% у мужчин и от 20 до 25% у женщин. В некоторых регионах Восточной Европы страдают ожирением 35% людей; в России — в среднем 30% трудоспособного населения (еще у 25% — избыточная масса тела). Больше всего тучных людей в США: у 60% населения лишний вес, и 27% страдают ожирением, что, по подсчетам экспертов, ведет к преждевременной смерти около 300 тыс. американцев в год. В Японии представители общества по изучению ожирения признают, что эта проблема в стране приобретает характер цунами, угрожая здоровью нации. Повсеместно наблюдается рост случаев ожирения у детей и подростков.

Ожирение и связанные с ним заболевания становятся тяжелым экономическим бременем для общества. В развитых странах мира на их лечение тратится 8—10% годовых средств, выделяемых на здравоохранение: в США — 70 млрд долл., в Великобритании — около 12 млн фунтов стерлингов.

Увеличение массы тела сопровождается нарушениями в сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других системах организма. При этом гипотрофия мышц и гипотония кишечника создают дополнительную нагрузку на опорно-двигательный аппарат, способствуя развитию артрозов. Один из распространенных спутников ожирения — диабет II типа. Все это снижает качество жизни и укорачивает ее продолжительность.
Риск смерти от ожирения
Риск смерти от ожирения
Рис.1. Относительный риск летального исхода в зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ) для мужчин (вверху) и женщин в США. По оси ординат: коэффициент относительного риска (КОР) летального исхода. По оси абсцисс: значения ИМТ (в усл. ед.); ИМТ = масса тела/рост2 (кг/м2).

По данным медицинской статистики, в США увеличение индекса массы тела (ИМТ) у мужчин с 18.5 до 35 и более единиц увеличивает риск летального исхода примерно на 35%, а у женщин — примерно на 24% (рис.1). Неудивительно поэтому, что идеал красоты нашего времени — это худая, спортивная женщина или же подтянутый спортивный мужчина.

Булимия (от греч. βοσι — бык; λιμος — голод) переводится как «бычий голод» и диагностируется как одно из расстройств психики. Для этого заболевания характерны постоянное чувство голода и связанное с ним переедание, за которым следует искусственное опорожнение желудка. У таких больных из-за полного отсутствия самоконтроля и неумеренной еды возникает острое чувство вины, и в результате развивается депрессивное состояние. Прогрессирующая булимия сопровождается колебаниями веса (на 10—15 кг), болями в мышцах, воспалением околоушных желез, горла и десен.

Современная психология и психотерапия объясняет феномен булимии тем, что наша психика всегда формирует симптом с изначально помогающими и поддерживающими нас целями. В случае булимии это означает: защищать свою психику от «угрожающего» внешнего мира; получать удовольствие безопасным для нас путем; справляться с базовой тревогой; найти безопасный заменитель недостающего внимания со стороны окружающего мира к своим проблемам.

Наиболее доступным средством для достижения этих целей служит еда. Она хороший заменитель поддержки и внимания: ее легче добыть, и она очень хорошо утешает в трудную минуту на протяжении всей жизни, с младенчества до глубокой старости [1]. Однако перееданию сопутствует крайне нежелательное изменение формы тела, вплоть до ожирения.

Несоответствие двух целей — «защиты» и поддержания спортивной формы — вызывает амбивалентные желания, которые вступают в противоречие (получить поддержку в еде и при этом сохранить худобу). Эти конфликты появляются уже в подростковом возрасте. Для многих спасительным поведением оказывается провоцирование рвоты после приступа переедания.

Таким образом, ясно, что работы, посвященные изучению ожирения и поискам путей коррекции этой опасной для здоровья и жизни человека дисфункции организма, вызывают большой интерес у физиологов и клиницистов.

МЕХАНИЗМЫ ОЖИРЕНИЯ

Среди механизмов ожирения выделяют нейрогенные, эндокринные и метаболические [2]. Нейрогенные, в свою очередь, могут быть двух типов — коркового и гипоталамического (рис.2). Причиной ожирения по корковому (психогенному) механизму служат различные расстройства психики, проявляющиеся постоянным, иногда непреодолимым стремлением к приему пищи (булимия). Такие нарушения связаны с активацией серотонинергической, опиодергической и других систем, участвующих в формировании ощущений удовольствия и комфорта. В результате пища становится сильным положительным стимулом (допингом), что еще более активирует указанные системы, — и порочный круг психогенного механизма ожирения замыкается.
Нейрогенные механизмы ожирения
Рис.2. Нейрогенные механизмы ожирения.

Ожирение по гипоталамическому механизму развивается из-за повреждения нейронов вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (например, после сотрясения мозга, при энцефалитах, краниофарингиоме, метастазах опухолей в гипоталамус). При этом в нейронах заднелатерального вентрального ядра гипоталамуса могут спонтанно повышаться синтез и секреция нейропептида Y и одновременно снижаться чувствительность к ингибирующим его факторам (главным образом к лептину). В результате усиливается выработка нейромедиаторов и нейропептидов, формирующих чувство голода и повышающих аппетит (ГАМК, дофамина, β-эндорфина, энкефалинов), что приводит к избыточному приему пищи.

К эндокринным механизмам ожирения относят лептиновый, гипотиреоидный, надпочечниковый и инсулиновый (рис.3) [3].

В основе развития первичного ожирения лежит лептин. Этот гормон, образующийся в жировых клетках, уменьшает аппетит и повышает расход энергии организмом. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с количеством белой жировой ткани. Рецепторы к нему имеют многие клетки, в том числе нейроны вентромедиального ядра гипоталамуса. Лептин подавляет образование и выделение гипоталамусом нейропептида Y, который формирует чувство голода, повышает аппетит, снижает энергорасходы организма. Между гипоталамусом и жировой тканью существует отрицательная обратная связь: избыточное потребление пищи, сопровождающееся увеличением массы жировой ткани, усиливает секрецию лептина и, как следствие, тормозит синтез нейропептида Y. В результате чувство голода ослабляется. Однако у тучных людей этот регуляторный механизм может быть нарушен (например, из-за повышенной резистентности к лептину или мутации его гена).

Гипотиреоидный механизм включается при недостаточности йодсодержащих гормонов щитовидной железы, когда снижаются интенсивность липолиза, а также скорость обменных процессов в тканях и энергетические затраты организма. В результате нарастает масса тела.

Надпочечниковый (глюкокортикоидный, кортизоловый) механизм связан с усиленной продукцией глюкокортикоидов в коре надпочечников (например, при болезни или синдроме Иценко—Кушинга). При их избытке активизируются гликогенолиз (развивается гипергликемия), транспорт глюкозы в жировые клетки и гликолиз (угнетаются липолитические реакции и накапливаются триглицериды).

Инсулиновый механизм обусловлен прямой активацией инсулином липогенеза в жировой ткани. Считают, что основные повреждения связаны с уменьшением числа рецепторов для инсулина, обусловливающих резистентность к инсулину и компенсаторный гиперинсулинизм [4].
Эндокринные механизмы ожирения
Рис.3. Эндокринные механизмы ожирения.

Ожирение может развиваться также при других эндокринопатиях (например, при дефиците соматотропного и гонадотропных гормонов). В настоящее время в патогенезе ожирения учитываются особенности и самой жировой ткани, число и величина жировых клеток — адипоцитов. Их количество генетически обусловлено, а величина их зависит от возраста, пола, воздействия регуляторных и метаболических факторов. Число жировых клеток относительно постоянно и с возрастом не меняется (у женщин их количество больше, чем у мужчин). У молодых людей число адипоцитов составляет 3•1010, содержание жира в клетке — 0.6 мкг, общее количество жира в организме — примерно 18 кг. У лиц с небольшой физической активностью и ожирением эти величины составляют 4.6•1010; 1.1 мкг и 50 кг соответственно. Встречаются случаи ожирения, когда при нормальном числе адипоцитов общее количество жира более 70 кг, однако масса одной клетки равна 1.6 мкг. В других случаях масса адипоцитов остается нормальной, а их число достигает 9•1010. Общее количество жира может составлять 100 кг и более.

Метаболические механизмы развиваются в связи с отложением большого количества жира и увеличением нагрузки на жизненно важные органы. Далеко зашедшее ожирение вызывает в них ряд функциональных изменений. Прежде всего нарушается обмен в жировой ткани: усиливается синтез триглицеридов и липопротеидов, изменяется способность к мобилизации жировых резервов, наблюдаются гиперлипенемия и гиперхолестеринемия, повышается уровень свободных жирных кислот.

Нарушения в углеводном обмене выражаются в ограничении метаболизма глюкозы, повышении содержания гликогена в печени. В мышечной ткани нарушается утилизация глюкозы, несмотря на гиперинсулинизм. Дыхательный коэффициент (отношение объема выделяемого из организма углекислого газа к объему поглощаемого за то же время кислорода) в норме у здорового человека составляет 0.85. Если же он достигает 0.7—0.74, это свидетельствует о том, что в качестве источника энергии используются в основном жирные кислоты [4].

Запасы углеводов в организме относительно малы — они примерно равны их суточному приему с пищей. В связи с этим выработался механизм экономии углеводов. Однако при высокой концентрации жиров в крови активируется механизм, обеспечивающий повышение аппетита и увеличение приема пищи, направленное на обеспечение необходимого количества в организме углеводов. В этих условиях жиры накапливаются в виде триглицеридов — и развивается ожирение [5].

Важнейшую роль в развитии нейрогенного ожирения и булимии играют гипоталамические пептиды (стимуляторы орексии) [6].

К ним относятся грелин, NPY, Agrp (agouti-related peptide). Грелин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, открыли сравнительно недавно, в 1999 г. Рецепторы этого регуляторного пептида найдены в нескольких ядрах гипоталамуса (аркуатном, вентромедиальном и паравентрикулярных). Орексигенные эффекты грелина могут быть опосредованы через другие нейропептиды, в частности через AgRP и NPY [7]. Их синтезируют нейроны гипоталамуса, расположенные в вентромедиальной части аркуатного ядра.

Пептид AgRP состоит из 111 аминокислот. Этот природный антагонист меланокортиновых рецепторв (МС3 и МС4) оказывает сильное и длительное стимулирующее действие на аппетит. Меланокортины, в частности α-MSH, образуются при протеолитическом расщеплении проопиомеланокортина (РОМС).

Мыши с выключенным геном РОМС (вследствие чего у них отсутствует α-MSH) страдают ожирением — так же, как и мыши с повышенной экспрессией м-РНК гена AgRP. Активация МС4-рецептора агонистами приводила, наоборот, к уменьшению потребления пищи.

NPY (36 аминокислотных остатков) — один из самых сильных эндогенных орексигенных пептидов. Известно пять подтипов его рецепторов, два из которых, Y1 и Y5, считаются передатчиками его орексигенных эффектов. Отсюда делается вывод, что антагонисты этих подтипов могут рассматриваться как потенциальные терапевтические средства в борьбе с ожирением. Среди пептидов, регулирующих аппетит, кроме его стимуляторов имеются также ингибиторы орексии (аноректические пептиды). Они синтезируются как в центральной нервной системе, так и в периферических органах. К ним относятся: соматостатин, кортиколиберин, тиролиберин, лептин, обестатин. Если первые три давно известны и всесторонне изучены, в том числе и их аноректичское действие, то два последних пептида — лептин и обестатин — активно исследуются последние годы.

Белковый гормон лептин (от греч. λεπτος — тонкий; открыт в 1994 г.), продуцируемый адипоцитами белого жира, содержит 145 аминокислотных остатков. Стимулятором секреции лептина служит прием пищи, а его содержание в плазме крови положительно коррелирует с долей жира в массе тела. Это свидетельствует о нарушениях чувствительности к лептину при ожирении. Предполагают, что эффект лептина может быть отчасти опосредован через ингибирование гена NPY.

Эффекты грелина и лептина связаны с их влиянием на синтез орексигенного NPY, т.е. приводят соответственно к повышению или подавлению его секреции. Этим, возможно, объясняется то, что увеличение содержания одного из них подавляет эффект другого. Интересно отметить, что у людей, страдающих ожирением, содержание грелина в плазме крови понижено.

Особое внимание исследователей в последние годы привлекает обестатин (от англ. obesity — ожирение). Его открытие связано с изучением регуляции веса тела с помощью пептидных гормонов, понижающих аппетит. В 2003 г. исследователи Медицинской школы Стэнфордского университета, проводившие компьютерный поиск последовательностей геномов у ряда организмов, идентифицировали обестатин как новый гормон.

Этот пептид — производное прогрелина — состоит из 23 аминокислотных остатков. Поскольку прогрелин — еще и предшественник грелина, пептиды-антагонисты (орексигенные грелин и анорексигенный обестатин) происходят из одного корня (рис.4).
Схема образования грелина
Рис.4. Схема образования грелина или обестатина из препрогрелина. (The Journal of Clinical Endocrinology. 2007. V.92. №9. P.3396—3398.).

Однако механизм, лежащий в основе синтеза двух пептидов с противоположным действием, до сих пор неясен. Показано, что обестатин подавляет секрецию соматотропного гормона (СТГ) и потребление пищи, вызываемое грелином. Предполагают, что рецептор обестатина — это GPR39, который был обнаружен и на периферии, и в центральной нервной системе [8]. Впервые обестатин выделили из желудка крыс в 2005 г. [9]. В настоящее время известно, что этот пептид синтезируется во многих тканях, включая мозг грызунов. Содержание его в плазме крови уменьшается у ненакормленных животных. По одним данным, при ожирении концентрация обестатина значительно повышается (причем у самок по сравнению с самцами крыс достоверно выше), по другим, напротив, снижается. Экспрессия и распределение этого пептида не зависят от возраста, но его содержание связано с той или иной патологией (например, у пациентов с диабетом II типа оно понижено).
Изменение массы тела
Рис.5. Изменение массы тела после однократного введения обестатина в дозе 300 нМ/кг. За 100% принято значение регистрируемого показателя в контрольной группе в соответствующий день измерения.

Данные об изменении потребления пищи и уменьшения в весе служат наиболее прямыми доказательствами анорексигенного влияния обестатина. Однако в этой области есть много противоречий. Ряд авторов убедительно показали, что этот пептид уменьшает потребление пищи и воды и вызывает падение веса, что связывают с замедленным опустошением желудка и подавлением моторики желудочно-кишечного тракта [10]. Однако такие результаты в ряде других работ не подтвердились [11]. Эти противоречия ставят перед исследователями задачу глубокого анализа эффектов обестатина на разные проявления жизнедеятельности животных, поскольку в основе подобных изменений могут лежать метаболические нарушения, влияющие на состояние других систем, в том числе и на форменные элементы крови.

Мы (здесь и далее - авторы статьи - прим.ред.) впервые изучили действие обестатина в разной концентрации на форменные элементы крови in vitro по показателям осморезистентности эритроцитов и агрегации тромбоцитов. Обестатин в дозах 100, 500, 800 и 1000 нМ увеличивал степень гидролиза эритроцитов в крови животных, при этом агрегация тромбоцитов в зависимости от концентрации снижалась. Так как доза в 300 нМ не вызывала каких-либо изменений данных показателей (т.е. не оказывала негативного действия), мы изучили влияние обестатина в той же дозе на потребление пищи, воды и на массу тела при различных способах введения (подкожном, внутрибрюшинном и интраназальном). Ни при одном из них масса тела не менялась (рис.5). Только после интраназального введения обестатина потребление пищи и питья заметно снижалось (рис.6, 7).
Динамика потребления корма
Рис.6 Динамика потребления корма после однократного введения обестатина в дозе 300 нМ/кг. Условные обозначения: * — значимое отличие от контроля (p < 0.05). За 100% принято значение регистрируемого показателя в контрольной группе в соответствующий день измерения.

Мы полагаем, что наши данные в какой-то мере объясняют имеющиеся в литературе разногласия по вопросу анорексигенного действия обестатина. Из наших результатов следует, что влияние обестатина на пищевое поведение проявляется лишь в узком диапазоне его концентраций (вероятно, близких к выявленной нами концентрации в 300 нМ) и, скорее всего, опосредуются через центральные механизмы, обусловливающие пищевую зависимость. Отсутствие заметных изменений массы тела в наших экспериментах можно объяснить чрезвычайной краткостью действия пептида при однократном интраназальном введении. К тому же, как известно из литературных источников, время жизни пептида очень мало — примерно 10 мин. В дальнейшем мы продолжим наши эксперименты уже при хроническом введении обестатина.
Динамика потребления корма
Рис.7. Динамика потребления корма после однократного введения обестатина в дозе 300 нМ/кг. Условные обозначения: * — значимое отличие от контроля (p < 0.05). За 100% принято значение регистрируемого показателя в контрольной группе в соответствующий день измерения.

Еще одно важное и интересное направление — это исследование эффектов не самого обестатина, а его фрагментов. Об их высокой эффективности (фрагментов 1—10 и 11—23) уже имеются предварительные данные [12, 13]. Можно предположить, что и более короткие фрагменты пептида проявят аноректическую активность. Если она будет обнаружена, можно будет говорить о доклинических испытаниях.

Таким образом, поиск эндогенных пептидергических регуляторов потребления пищи — одно из перспективных направлений в разработке методов коррекции пищевого поведения.

Литература
1. Лопатухина И. Раба еды? Восстание рабов! Как избавиться от пищевой зависимости. М., 2010. С.256
2. Шутова В.И., Данилова Л.И. Ожирение, или синдром избыточной массы тела // Медицинские новости. 2004. №7 С.41—47.
3. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник. 2-е изд., испр. и доп. Т.1. М., 2003.
4. Зайко Н.Н., Быць Ю.В., Атаман А.В. и др. Патологическая физиология: Учебн. для студентов мед. вузов. 3-е изд. М., 2002.
5. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник. 2-е изд., испр. и доп. Т.1. М., 2003.
6. Граф А.В., Солуянова И.А., Соколова Н.А. Пищевое поведение и регуляторные пептиды: новый подход к проблеме // Нейрохимия. 2002. Т.19. №4. С.254—257.
7. Charlisa Gibson and Marta Korbonits The Yin and Yang of the ghrelin gene products // Immun. Endoc. and Metab. Agents in Med. Chem. 2008. V.8. P.292—302.
8. Jackson V.R., Nothacker H.P., Civelli O. GPR39 receptor expression in the mouse brain // Neuroreport. 2006. V.17. №8. P.813—816.
9. Zhang J.V., Ren P.G., AvsianKretchmer O. et al. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin’s effects on food intake // Science. 2005. V.310. №5750. P.996—999.
10. Samson W.K., White M.M., Price C., Ferguson A.V. Obestatin acts in brain to inhibit thirst // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. V.292. №1. P.637—643.
11. Unniappan S., Speck M., Kieffer T.J. Metabolic effects of chronic obestatin infusion in rats // Peptides. 2008. V.29. №8. P.1354—1361.
12. Subasinghage A.P., Green B.D., Flatt P.R. et al. Metabolic and structural properties of human obestatin {1—23} and two fragment peptides // Peptides. 2010. V.31. №9. P.1697—1705.
13. Nagaraj S., Peddha M.S., Manjappara U.V. Fragment analogs as better mimics of obestatin //Regul. Pept. 2009. V.158. №1—3. P.143—148.