Витамин D и все, все, все

Статья из журнала «Природа» (№ 3, 2012 г., с. 18 – 22, © Козлов А.И.).

Андрей Игоревич КозловАндрей Игоревич Козлов, доктор биологических наук, кандидат медицинских наук. Руководитель ряда российских и международных исследовательских проектов, участник многочисленных экспедиций. Область научных интересов — медицинская антропология народов Севера, Волго-Уральского региона, Сибири.

Вообще-то речь пойдет только об одном: об особенностях обмена кальция в организме человека. Но без упоминаний о «всяческих вещах»: генах и солнце, рыбе и лишайниках, коровах и оленях, нам не обойтись.

Нормальное развитие костной системы требует достаточного поступления кальция и его усвоения в необходимых количествах. Это два разных процесса: поступление вещества обусловлено составом пищи, усвоение — особенностями метаболизма. Для усвоения кальция требуется вещество, традиционно обозначаемое как «витамин D». Называют его так неправильно. Витамины — вещества, которые организм представителей данного биологического вида не может синтезировать сам, хотя жить без них не способен, поскольку они служат катализаторами биохимических процессов. Хороший пример — аскорбиновая кислота: для неспособных к ее синтезу приматов (включая и нас, Homo sapiens) это витамин С, но для остальных млекопитающих она не витамин, поскольку организм любого волка, тюленя или мыши сам вырабатывает нужное количество необходимой нам «аскорбинки».

С витамином D сложнее. Его источник — пища (и в этом отношении он — вполне добропорядочный витамин), однако при определенных условиях наш организм может его синтезировать. Этот эндогенный продукт, строго говоря, витамином считать нельзя: он ближе к гормонам, и современные исследователи предпочитают вести речь о целом витамин-D-эндокринном комплексе. Но для краткости я (автор - прим.ред.) дальше буду говорить об «экзо- и эндогенном витамине D», поскольку нам важна именно эта специфика.

Выделен витамин D в 1924 г. А.Гессом и М.Вейнштоком: они воздействовали на растительные масла ультафиолетовыми волнами в диапазоне 280—315 нм. В середине 1930-х, благодаря исследованиям А.Виндауса, стала ясна «двойственная» природа витамина, в частности его способность образовываться в коже млекопитающих. С тех пор препараты витамина стали широко использовать для профилактики и лечения рахита — наиболее распространенного заболевания при D-гиповитаминозе (хотя рыбий жир как «антирахитическое средство» применяли и в XIX в.).

Последние 25—30 лет изучения витамина D принесли очередные важные открытия. Среди них обнаружение того факта, что метаболит витамина, 25-гидроксивитамин D3 (25OHD3), - не только одна из промежуточных форм его обмена, но и едва ли не основной резервуар витамина D в организме. А поскольку концентрация 25OHD3 в крови меняется сравнительно медленно (период полувыведения составляет две - три недели — для физиологического показателя большой срок), появилась возможность изучать витаминный статус целых популяций, оперируя при этом точными количественными показателями.

Сегодня роль витамина D видится нам значительно большей, чем казалась еще десятилетие назад. Согласно современным оценкам, он обеспечивает до 3% вклада в реализацию генома человека. От витаминного статуса зависят строение костей, функциональное состояние мышечной системы и даже уровень интеллекта. Рахит — только одно (правда, наиболее известное) проявление D-гиповитаминоза. Сейчас мы не воспринимаем его как серьезное заболевание, но вплоть до начала ХХ в. рахитически суженный таз у женщин обычно приводил к осложнениям в родах. Распространение рахита и частая гибель рожениц рассматривают как одну из причин вымирания первой волны европейских переселенцев в Гренландию в начале XV в. Так что с точки зрения антрополога, обеспеченность витамином D — один из мощных факторов, влияющих на популяцию.

В современных условиях удалось значительно снизить частоту тяжелых гиповитаминозов и выраженных форм рахита. Но умеренно выраженный D-гиповитаминоз по-прежнему нередок в американских, европейских и российских популяциях. Так, среди взрослых французов он обнаружен у 14%, среди жителей американского Бостона — у 24—42%. Результаты наших обследований школьников Пермского края и Республики Коми показывают, что в некоторые сезоны года недостаток витамина (как правило, умеренной степени) распространен среди детей северных регионов Европейской России.

Для специалиста в области биологии человека наличие экзо- и эндогенного вариантов обеспечения организма витамином D — хороший пример эволюционной и экологической пластичности регуляции минерального обмена: в зависимости от конкретных условий среды обитания ведущую роль принимает либо кожа, либо пища. Выработку эндогенного витамина D инициируют УФ-В-волны (280—315 нм — те самые, которыми занимались еще А.Гесс и М.Вейншток): они вызывают кожную реакцию, и потому называются эритемной радиацией. Исторически, эволюционно мы все темнокожие (ведем родословную от темнокожих африканцев, кожа которых из-за высокого содержания меланина пропускает в глубокие слои всего около 7% УФ-В-волн). Но 1.8—1.4 млн лет назад некоторые виды гоминид начали проникать из Африки в регионы с меньшей инсоляцией, и у них, видимо, возникли проблемы с регуляцией минерального обмена.

Во всяком случае для населявших Европу 130—28 тыс. лет назад наших «двоюродных братьев» неандертальцев эти проблемы стали настолько острыми, что в их популяциях распространился мутантный аллель mc1r, частично выводящий из строя меланокортиновый рецептор. Под действием этого аллеля снижается выработка черно-коричневой разновидности меланина (эумеланина) и возникает дисбаланс в пользу рыжего феомеланина. Кожа становится менее смуглой, ее отражающая способность повышается, но зато глубоких слоев достигает почти треть (до 29%) УФ-В-волн: феомеланин связывает их гораздо слабее, чем его темный аналог. В результате выработка эндогенного витамина D значительно возрастает.

У людей современного физического типа, проникших в Европу позже неандертальцев, отбором были подхвачены подобные (хотя и не те же!) мутации. В результате распределение современных групп H.sapiens с разной интенсивностью кожной пигментации коррелирует с географической широтой их проживания. Исследования взрослых мужчин коренного населения Африки, Европы, Азии, Океании и Америки показали, что все темнопигментированные популяции располагаются в пределах 20° широты севернее и южнее экватора. Группы со средним содержанием меланина населяют территории в пределах 20—40-й параллелей, а популяции с наименьшим содержанием меланина в коже — в широтах севернее и южнее 40°.
Таблица 1

Однако географическая широтность лишь косвенно связана с уровнем ультрафиолетового облучения. Его интенсивность на одной и той же широте зависит от числа солнечных дней в году, высоты над уровнем моря, толщины озонового слоя атмосферы и многих других факторов. Поэтому сопоставлять уровень содержания меланина в коже правильнее непосредственно с инсоляцией. Исследования подтвердили: чем ниже уровень эритемной радиации, тем светлее кожа. Одно из немногих исключений из этой закономерности — относительно темнопигментированные коренные народы Арктики. У них синтез эндогенного витамина D должен быть снижен, но его недостаток компенсируется экзогенным («истинно витаминным») путем. Раньше считали, что его поставляют тюленина, моржатина и рыба. Те, кто постарше, помнят ужасный рыбий жир, которым нас пичкали в детстве. Как выяснилось в последние годы, в высоких широтах имеется еще один, поистине уникальный, источник витамина D — оленина. Дело в том, что в биохимическом отношении предшественником витамина служат растительные стеролы, которые продуцируют водоросли. Основу же питания оленя составляют лишайники — симбиотические организмы, состоящие из грибов и водорослей. Олень (как и рыба) аккумулирует эргокальциферол в своих тканях [1], а человек, как консумент более высокого порядка, получает с олениной значительное количество витамина.

Потребление рыбы и оленины при традиционном образе жизни северян было высоким. По нашим оценкам, у кольских саамов (одного из самых «бедных» оленеводческих народов Евразии!) в начале ХХ в. на человека приходилось в среднем 117 кг оленины и 70 кг рыбы в год [2], что соответственно в 1.6 и 3.5 раза больше, чем у нынешнего жителя РФ (в 2008 г. на каждого из нас пришлось 74.8 кг мяса и 19.7 кг рыбы). Исследования показали, что даже у современных оленеводов содержание витамина D выше, чем у представителей антропологически близких групп, живущих южнее, но с оленеводством не связанных. Так, у оленеводов комиижемцев содержание в сыворотке крови 25ОНD3 равно в среднем 68.7 нмоль/л, а у обследованных в тот же сезон коми-пермяков — всего 44.7 нмоль/л [3].

Частые упоминания о географической широте не случайны. Согласно распространенным представлениям, жители северных регионов подвержены большей опасности гиповитаминоза D по сравнению с обитателями юга и умеренных широт. Однако это мнение верно лишь в самом общем случае. О роли диеты в поддержании оптимального витаминного статуса мы уже говорили, о значении ультрафиолетового облучения — тоже. Но, как выяснилось опять-таки совсем недавно, даже «умеренные» широты в отношении уровня эритемной радиации и выработки эндогенного витамина D — слишком «северные». Проведенные в США исследования показали, что в коже жителей регионов, лежащих севернее 35°с.ш., витамин D с ноября по март практически не синтезируется [4]. Но 35-я параллель, пересекающая в Новом Свете штаты Оклахома, Техас, Калифорния, — это широта африканского Марокко и ближневосточных Ливана и Ирана, так что вся территория Европы (и тем более Российской Федерации) в этом контексте должна рассматриваться как «север».
лактазаДля расщепления крупной молекулы молочного сахара (дисахарида лактозы) необходим фермент лактаза.

Но в континентальной Европе рыбы мало, северного оленя нет совсем, и солнца, как мы видим, тоже недостаточно. Возможное решение проблемы — получение дополнительных количеств кальция (вспомним, что речь-то идет, по сути, о минеральном составе костей) с какой-то пищей. Оптимальным продуктом в этом отношении является молоко, но проблема в том, что усваивать его могут только детеныши млекопитающих. У всех зверей по мере взросления снижается активность фермента лактазы, расщепляющей молочный сахар лактозу (это явление называется гиполактазией), и подросший детеныш после материнского молока испытывает неприятные ощущения в животе. Это заставляет его в определенном возрасте от молока отказаться — и в результате мать может перейти к выкармливанию следующего потомка. Заметим, кстати, что содержание витамина D в молоке невелико: с ним грудной младенец может получить лишь малую часть необходимой суточной дозы (по разным оценкам — от 4 до 10%). Так что речь идет в первую очередь о молоке как источнике кальция.

Активность лактазы генетически детерминирована, и еще в 1970-х годах стало ясно, что в некоторых группах людей по каким-то причинам отбором поддерживается высокая доля носителей мутантного аллеля: его обладатели во взрослом состоянии стабильно сохраняют «детскую» способность расщеплять лактозу и в результате без неприятных последствий пьют молоко.

Несколько лет назад удалось определить сначала участок хромосомы, на котором локализован ген лактазы у человека, затем установить локализацию самого гена (он получил название LCT) и в конце концов подтвердить, что его аллельное состояние действительно детерминирует способность взрослых к употреблению молока. На территории РФ мы обследовали около 20 популяций от Чукотки до Кольского п-ова и от Ледовитого океана до Центрального Поволжья, а привлечение данных по другим популяциям России и мира позволило составить карты распределения признака в Старом Свете, Евразии и на территории Урала [5—8].

Но на определенном этапе исследований возникло подозрение, что распространенная в то время культурно-генетическая гипотеза возникновения стабильной активности лактазы у человека имеет ряд слабых мест. В самом кратком виде эту гипотезу можно изложить следующим образом: «Одомашненные человеком коровы вывели породу людей, способную пить молоко». Идея красивая, но когда мы с D.В.Лисицыным составили карту истории распространения домашних коров, оказалось, что она не совпадает с картой гена лактазы [9]. В Европе частота мутантного аллеля стабильной активности лактазы снижается с запада на восток, а граница разведения молочного скота с неолита до Средневековья перемещалась почти строго с юга на север. Максимальная доля носителей интересующего нас аллеля концентрируется в северо-западной Европе, у побережья Северного и Балтийского морей, хотя этот регион далек от Малой Азии — ближайшего к Европе региона одомашнивания молочного скота. Но, как показывают работы последнего десятилетия, северо-западная Европа характеризуется максимальным генетическим разнообразием крупного рогатого скота. Согласно постулатам эволюционной генетики, это означает, что скотоводство и выведение разнообразных пород крупного рогатого скота именно здесь на протяжении веков были более интенсивными, чем где-либо.
Корреляция содержания витамина DКорреляция содержания витамина D и частоты гиполактазии в европейских популяциях.

Не связано ли это с особо высокими потребностями европейцев в молоке как источнике кальция, компенсирующем недостаток витамина D? В поисках ответа на этот вопрос мы с Г.Г.Вершубской исследовали связь между уровнем УФ-В-облучения и распространенностью гиполактазии в 54 популяциях Европы, Ближнего и Среднего Востока. Великолепным источником информации об уровне эритемной радиации послужили открытые для общего пользования данные искусственного спутника NASA «EarthProbe/TOMS». Правда, чтобы воспользоваться ими, пришлось разработать специальное программное обеспечение: спутник передает результаты измерений в виде непрерывной цепочки цифр, которую необходимо «разрезать» на фрагменты, несущие информацию об уровне УФ-В-радиации в конкретной точке планеты в определенное время. Работа себя оправдала: оказалось, что с повышением среднегодового уровня УФ-В-облучения в популяции нарастает доля носителей аллеля гиполактазии и соответственно снижается доля индивидов со стабильной активностью лактазы. Другими словами, чем ниже инсоляция в регионе, тем больший процент взрослого коренного населения сохраняет способность пить молоко, получая с ним дополнительный кальций и избегая таким образом формирования рахитически суженного таза, переломов, мышечной слабости и т.п.

Выявленная закономерность проявляется только во внетропических и внеарктических областях и наиболее ярко выражена в популяциях, населяющих регионы между 23-й и 61-й параллелями. Но и среди них более южные народы выделяются в особый кластер (мы условно обозначили его как «средиземноморский»), в котором в среднем 67% взрослых не усваивают молоко. В популяциях другого, «среднеевропейского», кластера (обитающих в регионах с невысоким уровнем УФ-В радиации) носителей генотипа гиполактазии вдвое меньше — всего 28%.

Раздел между кластерами прошел не так далеко от 35-й параллели — той самой условной «границы», севернее которой, по мнению американских исследователей, в зимнее время достаточного количества эндогенного витамина D у человека не образуется. Это совпадение натолкнуло нас на мысль сравнить данные о содержании 25OHD3 в сыворотке крови с долей носителей гена гиполактазии в популяции. Такие материалы удалось подобрать для 30 групп населения Европы: выборка небольшая, поскольку пришлось тщательно учитывать сезон года и возраст обследованных — эти факторы влияют на концентрацию витамина в крови. Но и на этом материале проявилась обратная связь между содержанием 25OHD3 и частотой гиполактазии. Немного утрируя, можно сказать, что чем больше витамина D в крови, тем меньше нужда в молоке как источнике кальция.

Это проясняет и важность молочного животноводства в Северной Европе, и отсутствие жизненной необходимости в нем в тропиках и Арктике. Сравнительно невысокий уровень УФ-облучения в северо-западной Европе требовал компенсации в виде богатых кальцием продуктов, а благоприятные условия для молочного скотоводства создавали существенное давление отбора в пользу фенотипов со стабильной активностью лактазы. В областях с очень низким уровнем эритемной радиации (Субарктике, Арктике) поступление витамина D обеспечивали входящие в традиционные диеты рыбий жир и оленина. А в тропиках и субтропиках — что ж, там и солнышка вполне хватало…

Идея о том, что минеральный обмен кости нормализуется в результате «замещения» витамина D поступающим с молоком кальцием, сама по себе не нова. Но только сейчас, после появления методик количественной оценки содержания 25OHD3 в организме, доказательства связи между генотипом и фенотипическими проявлениями активности лактазы, объединения антропологических, генетических и экологических подходов к решению медицинских задач, мы получили возможность ее строгой проверки.

Безусловно, такую работу необходимо продолжать.

Британские исследователи Дж.Дэвис и Н.Шоу [10] утверждают: дефицит витамина D и рахит — проблемы решаемые, только вот стратегии для их разрешения пока не разработано. И это в государстве, подавляющая часть населения которого живет на территории, лежащей существенно южнее Москвы. Мы же — страна северная, и изучение D-витаминного статуса населения, сезонной динамики этого показателя, актуально уже в силу географической локализации российских популяций.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований. Проект 10-04-96005-р-урал-а.

Литература
1. Björn L.O., Wang T. Vitamin D in an ecological context // Int. J. Circumpolar Health. 2000. V.59. №1. P.26—32.
2. Козлов А.И., Лисицын D.В., Козлова М.А. и др. Кольские саамы в меняющемся мире. М., 2008.
3. Козлов А.И., Атеева Ю.А. Витамин D и особенности питания различных групп коми // Вестн. Моск. ун-та. Сер. XXIII: Антропология. 2011. №3 (в печати).
4. Webb A.R., Kline L., Holick M.F. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. V.67. P.373—378.
5. Козлов А.И. Гиполактазия: распространенность, диагностика, врачебная тактика. М., 1996.
6. Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.D., Балановский О.П. Геногеография первичной гиполактазии в популяциях Старого Света // Генетика. 1998. Т.34. №4. С.551—561.
7. Соколова М.В., Бородина Т.А., Гасемианродсари Ф., Козлов А.И. и др. Полиморфизм ассоциированного с гиполактазией локуса C/T_13910 гена лактазы LCT у восточных славян и иранцев // Мед. Генетика. 2005. №11. С.523—527.
8. Боринская С.А., Ребриков D.В., Нефедова В.В. и др. Молекулярная диагностика и распространенность первичной гиполактазии в популяциях России и сопредельных стран // Молекулярная биология. 2006. Т.40. №6. С.1031—1036.
9. Kozlov A., Lisitsyn D. History of dairy cattle_breeding and distribution of LAC*R and LAC*P alleles among European populations / Eds C.Renfrew, K.Boyle // Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe. McDonald Institute for archaeological Research. Cambridge, 2000. P.309—313.
10. Davies J.H., Shaw N.J. Preventable but no strategy: vitamin D deficiency in the UK // Arch. Dis. Child. 2010. July 23; (2010) adc.2010.191627v1.
11. Козлов А.И., Атеева Ю.А., Вершубская Г.Г., Рыжаенков В.Г. Содержание витамина D у детей школьного возраста Приуралья и северо-запада РФ // Педиатрия. 2012. №1 (в печати).

Геоэкология: 
Пользовательские теги: